Los medicamentos contra la malaria conocidos como cloroquinas se han reutilizado para tratar el cáncer durante décadas, pero hasta ahora nadie sabía exactamente a qué se dirigían las cloroquinas cuando atacan un tumor. Ahora, investigadores del Centro de Cáncer Abramson de la Universidad de Pennsylvania, Estados Unidos, dicen que han identificado ese objetivo, una enzima llamada PPT1, que abre una nueva vía para posibles tratamientos contra el cáncer.
El equipo también usó la edición genética CRISPR/Cas9 para eliminar el PPT1 de las células cancerosas en el laboratorio y descubrió que eliminarlo retrasa el crecimiento del tumor. Detallaron una potente cloroquina desarrollada en Penn, conocida como DC661, que puede aprovechar esta nueva vía de tratamiento, como informan en un artículo sobre sus hallazgos publicado este jueves en ‘Cancer Discovery’.
“El descubrimiento de este objetivo es crítico porque las cloroquinas se están evaluando actualmente en ensayos clínicos en todo el mundo, incluso aquí en Penn, y este conocimiento cambia fundamentalmente la forma en que vemos esos ensayos“, dice el autor principal del estudio, Ravi K Amaravadi, profesor asociado de Hematología-Oncología en la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania. Jeffrey D. Winkler, profesor de Química en la Escuela de Artes y Ciencias de la Universidad de Pennsylvania, fue el otro autor del trabajo.
PPT1 es una enzima que controla tanto el objetivo mecanicista de la rapamicina (mTOR), un importante regulador del crecimiento de las células cancerosas, como un proceso llamado autofagia, un mecanismo de resistencia incorporado que permite que las células sobrevivan cuando son atacadas rompiéndose en piezas innecesarias y reciclándolas para mantenerse con vida.
En un estudio anterior, los investigadores de Penn demostraron que estos dos procesos van de la mano, ya que la autofagia proporciona los nutrientes que permiten que mTOR dirija el crecimiento, mientras que mTOR desactiva la autofagia cuando no es necesaria. A partir de su trabajo anterior, los científicos utilizaron CRISPR/Cas9 para eliminar PPT1 de las células cancerosas con el fin de ver si su eliminación tenía el mismo efecto que una cloroquina.
“Las células editadas parecen haber sido tratadas con un medicamento, y crecen significativamente más lentamente que las células no editadas –apunta Amaravadi–. También recopilamos datos de bases de datos existentes y encontramos que la PPT1 está altamente expresada en la mayoría de los cánceres y también vinculada con resultados pobres”.
El papel de la química de los compuestos
Los investigadores también probaron el concepto dirigiéndose a las células de melanoma con DC661, que se dirige específicamente a la PPT1 y produce la muerte celular en muchas líneas celulares probadas tanto in vitro como in vivo. Es una forma ‘dimérica’ del medicamento antimalárico quinacrina, lo que significa que tiene dos moléculas de quinacrina unidas entre sí con un conector especial.
“Nuestros estudios anteriores sobre la química de estos compuestos son cruciales para apuntar específicamente a la PPT1, y utilizamos ese conocimiento para crear una forma potente del fármaco que ahora hemos demostrado que es más eficaz para frenar el crecimiento de células cancerosas en ratones que las cloroquinas monoméricas actualmente en estudio en ensayos clínicos”, resalta Winkler.
Amaravadi dice que cuando se juntan las piezas, se ve una promesa increíble. “Ahora, tenemos un objetivo molecular específico en el cáncer, así como una forma potente de alcanzarlo –afirma–. No solo proporciona un nuevo contexto para los ensayos clínicos actuales que involucran hidroxicloroquina, sino que, además, con el desarrollo de estos compuestos hacia fármacos candidatos clínicos, se abre la puerta a pruebas directas de nuestros compuestos o sus derivados optimizados frente a las cloroquinas actuales para ver cuál es más efectiva”.